Stato dell’arte
In presenza di tumore al polmone si osserva un incremento del microbiota batterico locale. Da qui l’ipotesi che alcuni di questi ceppi possano favorire la carcinogenesi contribuendo a modifiche trascrizionali dell’ospite.

Cosa aggiunge questo studio
In questo studio sono stati confrontati diversi profili batterici di pazienti oncologici associandoli alla prognosi e all’eventuale alterazione di pathways correlati a infiammazione e risposta immunitaria.

Conclusioni
La disbiosi è prevalentemente presente nei pazienti a stadi avanzati. La presenza di Veillonella parvula sembrerebbe essere associata a una minore sopravvivenza oltre che a una maggiore attivazione del fenotipo infiammatorio.

Microbioma e immunità oncologica sono correlati? Sembrerebbe proprio di sì. La popolazione batterica residente nelle vie aeree inferiori modula la risposta immunitaria dell’ospite influenzando il decorso e la prognosi del tumore al polmone.

Un’elevata abbondanza di Veillonella parvula, per esempio, ha mostrato una correlazione con una ridotta sopravvivenza e, di contro, un aumento della risposta infiammatoria mediata in particolare da IL-17. Inoltre, più lo stadio del tumore è avanzato, maggiore è il grado di disbiosi.

Un’ulteriore conferma al rapporto microbioma-sistema immunitario arriva quindi da questo studio di Jun-Chieh e colleghi della New York University School of Medicine, di recente pubblicato su Cancer Discovery.

Tumore al polmone e microbiota delle vie aeree

Il tumore polmonare rimane una delle cause di morte oncologiche più diffuse. L’indagine di eventuali mutazioni somatiche sta migliorando la sopravvivenza nel 30% dei casi.

L’immunoterapia ha poi incrementato ulteriormente questi numeri. Non tutti i pazienti però ne traggono beneficio supportando la necessità di nuove strategie di intervento.

Recenti studi hanno dimostrato un attivo coinvolgimento del microbiota nella risposta immunitaria dell’ospite con, in certi casi, un aumento dell’attività antitumorale e di risposta a farmaci.

Molto in questo panorama di interazione, soprattutto se si tratta di microbioma delle vie aeree, rimane tuttavia da scoprire.

A tal proposito, i ricercatori hanno in questo studio confrontato caratteristiche cliniche, fenotipiche e batteriche di 148 pazienti con tumore polmonare a vari stadi per scoprire eventuali associazioni e meccanismi di comunicazione.

Per farlo, oltre alle biopsie polmonari e tamponi orali dei pazienti, sono stati utilizzati anche modelli murini di tumore polmonare con caratteristiche del tutto simili a quello umano. Vediamo dunque i principali passaggi e risultati di questo studio.

Il profilo batterico delle vie aeree inferiori è risultato associato allo stadio e alla prognosi. Infatti:

• rispetto ai controlli sani, i pazienti hanno mostrato una carica batterica 10 volte superiori nelle vie aeree inferiori, circa 10 mila volte in quelle superiori (bocca)
• l’alpha e la beta diversity dei pazienti hanno mostrato distinzione significativa sia in base alla sezione dell’apparato respiratorio sia rispetto ai controlli. Nel gruppo NSCLC ossia con tumore non a piccole cellule (89% dei pazienti) non è invece registrata differenza tra carcinoma delle cellule squamose e adenocarcinoma (65%)
• differenze di composizione anche tra pazienti con tumore polmonare a piccole cellule e NSCLC
• focalizzandosi sui pazienti NSCLC, l’alpha diversity si è mostrata simile a prescindere dallo stadio (IIIB-IV vs I-IIIA). Differenze sono invece emerse in termini di composizione. Pazienti in stadio avanzato IIIB-IV hanno registrato una popolazione batterica più simile a quella orale rispetto alla corrispettiva polmonare nei pazienti meno gravi (I-IIIA). Una maggiore analogia con il microbioma orale è stata osservata anche in pazienti con una ridotta sopravvivenza (6 mesi vs un anno)
• pazienti IIIB-IV hanno mostrato un arricchimento nella presenza di svariati OTUs dei generi (tipicamente orali) Moraxella, Fusobacterium, Pseudomonas, Gemella, Prevotella, Granulicatella e Haemophilus a livello delle vie aeree inferiori, diminuita invece l’espressione di Actinomycetales. Molto minore o assente questo disequilibrio in pazienti più lievi
• diversi generi di Prevotella, Streptococcus, Lactobacillus e Gemella, anche in questo caso normalmente presenti a livello orale, sono risultati aumentati nelle vie aeree inferiori di pazienti con una prognosi peggiore. La progressione tumorale è infatti risultata associata a una popolazione batterica polmonare più simile a quella orale con una proliferazione in particolare di Veillonella, seguita da Streptococcus, Prevotella, e Rothia rispetto ai pazienti in remissione

Pathway immunitari e infiammatori attivati dai batteri

Dopo aver registrato una differenza di caratteristiche batteriche in base allo stadio e alla prognosi, i ricercatori hanno indagato le eventuali alterazioni di trascrizione genomica e descritto più nel dettaglio le interazioni con l’ospite.

Pazienti a stadio avanzato con un microbiota polmonare più simile a quello orale hanno mostrato un aumento di pathways infiammatori e immunitari quali p53 mutation, PI3K/PTEN, ERK e IL-6/IL-8, TNF, Jak-STAT, e PI3K-Akt. L’associazione è risultata particolarmente forte per Veillonella parvula.

Concentrandosi su questo ceppo dunque, sono testati gli effetti di una disbiosi indotta da Veillonella parvula (vista la sua forte associazione con lo stadio avanzato e le alterazioni trascrittomiche) in modelli murini di tumore polmonare (KP) o sani.

• l’inoculazione di V. parvula in modelli controllo non ha ne ha influenzato la sopravvivenza né il peso. Di contro, nei modelli KP si è registrata una ridotta sopravvivenza associata a calo ponderale e aumento della diffusione tumorale
• a tre settimane dall’intervento, solo nei modelli KP (come nei pazienti) si è registrato un’attivazione del microambiente infiammatorio a carico di PI3k/Akt, ERK/MAPK, IL-17A, IL-6/IL-8
• la somministrazione di anti-IL17 ha ridotto la progressione tumorale a 2 settimane con una diminuzione di CD4+/CD8+ e neutrofili anche in zone non tumorali in modelli con una minore disbiosi. Minima differenza di risposta immunitaria è però stata registrata nella zona tumorale

Conclusioni

In generale, dunque, un maggior grado di disbiosi polmonare con proliferazione di batteri tipicamente del cavo orale sembrerebbe associata a progressione tumorale e una prognosi peggiore.

Questi risultati dovranno tuttavia essere confermati su un maggior numero di pazienti, anche con forme tumorali diverse da NSCLC.