Congress report: le ultime novità sul microbioma cutaneo

Perdita di funzione del gene FLG nelle interazioni ospite-microbo durante l’infiammazione cutanea atopica

Bernhard Homey, Dpet. of Dermatology, University Hospital Düsseldorf

Allergie e autoimmunità rappresentano un problema in crescita praticamente in tutto il mondo. Abbiamo informazioni dettagliate sui fattori di rischio genetici, nonché sui protagonisti molecolari e cellulari nella dermatite atopica e nella psoriasi, ma sappiamo molto poco come l’interazione microbo-ospite inneschi e regoli la cascata infiammatoria che porta alla reazione allergica o autoimmune.

Fattori ambientali e genetici, caratteristici di una particolare malattia, avviano una cascata di eventi infiammatori attraverso la modulazione della difesa antimicrobica. La disregolazione delle risposte immunitarie innate e adattative porta a risposte inadeguate a stimoli fisici, microbici o allergenici, manifestandosi infine nei sintomi clinici di dermatite atopica e psoriasi. 

L’analisi high-throughput dell’intero microbioma e l’analisi trascrittomica con la bioinformatica e la biologia dei sistemi sono in grado di svelare i percorsi durante le interazioni ospite-patogeno che possono innescare una reazione allergica o autoimmune, permettendo di identificare i microbi chiave e bersagli molecolari per sviluppare nuove strategie di intervento per ridurre e prevenire allergie e autoimmunità.

In generale è stato osservato che nella dermatite atopica c’è una riduzione della diversità microbica più marcata che non nella psoriasi. Nella prima si nota un aumento di S. aureus, responsabile del calo di tutte le altre componenti, mentre nella psoriasi un aumento dei Corynebacterium. Nella dermatite atopica, ma anche semplicemente in chi soffre di pelle secca, la nicchia ecologica degli anaerobi è quasi completamente distrutta. 

L’analisi trascrittomica ha invece dimostrato che al di là di un “core set” di geni che si modificano in entrambe le malattie, nella psoriasi ci sono più modifiche trascrittomiche che nella dermatite atopica. 

Nella dermatite atopica ci sono modifiche trascrittomiche che identificano, come una firma non casuale, i pazienti con alto S. aureus rispetto a quelli con basso S. aureus. In particolare sono up-regolati i geni legati alla chinureninasi (KYNU) e al pathway di degradazione del triptofano (trp) e le lesioni di dermatite atopica sono colonizzate per il 75% da ceppi di S. aureus capaci di sintetizzare il triptofano e, quindi, non dipendenti da esso. 

Queste osservazioni hanno portato all’ipotesi “triptofano” secondo cui l’iniziale colonizzazione di ceppi capaci di degradare il triptofano porterebbe all’aumento di metaboliti infiammatori e, contemporaneamente, creerebbe un ambiente ostile per la crescita dei ceppi trp-dipendenti favorendo, in un ciclo vizioso, quella dei ceppi trp-indipendenti.

Dal punto di vista dell’interazione ospite-microbi si è poi indagato come una mutazione genetica della filaggrina (comune alla dermatite atopica e all’ittiosi volgare) e i conseguenti difetti di barriera, influenzino le caratteristiche del microbiota. 

La mutazione della filaggrina si associa ad alterazioni del fattore naturale di idratazione (Natural Moisturizing Factor, NMF), delle ceramidi, del pH e della TEWL. La perdita di funzione della barriera cutanea porta alla maggior penetrazione di allergeni ed irritanti che scatena una reazione infiammatoria. 

L’analisi trascrittomica ha dimostrato che, benché Staphylococcus aureus domini il microbioma sia nei pazienti con dermatite atopica wildtype che “mutati”, la cute lesionale di pazienti “mutati” ha dimostrato una disregolazione trascrittomica significativamente maggiore rispetto ai pazienti wildtype. 

Questo approccio integrativo ha dimostrato che le mutazioni con perdita di funzione della filaggrina sono una “scorciatoia genetica” per la dermatite atopica e ha svelato la complessità dei rapporti tra genotipo, trascrittoma e microbioma. Un’altra osservazione è la correlazione negativa tra S. aureus e WNT1, già noto per la sua azione di modulazione “negativa” sulle cellule DCs trasportanti l’antigene in modelli di asma.

Questi dati portano a concludere che la “nicchia” genetica è molto importante e che nei pazienti senza la mutazione la strada verso la dermatite atopica è molto più lunga e richiede la presenza di più segnali infiammatori.