Congress report: le ultime novità sul microbioma cutaneo

Batteriofagi possibili modulatori del microbioma cutaneo

Capsidi fagici ingegnerizzati per la terapia genica del microbioma

Eligobiotics®  rappesenta una tecnologia brevettata  che consente la somministrazione e l’espressione di DNA terapeutico in popolazioni batteriche bersaglio all’interno del microbioma. Questa tecnologia consente diversi tipi di strategie di modulazione della composizione e della funzione del microbioma per affrontare alcune malattie umane con una precisione senza precedenti.

La prima tecnologia che utilizza Eligobiotics® si chiama SSAM (Sequence-Specific Anti-Microbials)

Armati di un sistema CRISPR, Eligobiotics® diventano antimicrobici ad alta precisione. Uccidono solo i batteri nocivi creando interruzioni letali del DNA in sequenze bersaglio del loro genoma, lasciando i batteri benefici completamente intatti. Una volta che il carico di DNA viene iniettato nei batteri, la nucleasi viene espressa e il suo corrispondente RNA lo guiderà verso sequenze genomiche batteriche omologhe. Se tali sequenze sono presenti, la nucleasi creerà rotture mirate del doppio filamento del DNA, portando alla morte dei batteri. Se queste sequenze sono assenti nei batteri, la nucleasi non creerà alcuna rottura del doppio filamento e i batteri rimarranno intatti.

L’Escherichia coli produttore di tossina Shiga (STEC, Shiga toxin E. coli) è un batterio patogeno responsabile di infezioni umane con varie manifestazioni cliniche. I primi sintomi comuni sono diarrea o colite emorragica, ma possono comparire sindrome emolitico-uremica, microangiopatia trombotica, gravi complicanze neurologiche o insufficienza renale cronica. Il trattamento precoce con EB003 (un sistema basato su CRISPR) porta alla risoluzione della diarrea attraverso l’eliminazione del 99% di STEC e la riduzione della produzione di tossine e previene l’evoluzione nella sindrome emolitico uremica e il danno renale.

Questa stessa tecnologia è stata testata anche nell’acne. I ceppi di C. acnes associati all’acne hanno una firma genetica diversa dai ceppi di C. acnes associati ad una pelle sana. I ceppi patogeni di C. acnes appartenenti ai ribotipi RT4 e RT5 hanno elementi genetici unici che possono essere utilizzati per discriminarli in modo efficace dai ceppi associati alla salute. Una formulazione topica contenente Eligobiotics® a base di CRISPR (EB005) è in grado di riequilibrare il microbioma cutaneo rimuovendo in modo specifico i ceppi proinfiammatori di C. acnes.

Una seconda tecnologia si chiama FAME (Function Addition to the MicrobiomE)

Eligobiotics® può essere utilizzato per sfruttare  popolazioni microbiche per produrre, mostrare  o secernere transitoriamente un gene esogeno o un insieme di geni per avere un effetto terapeutico sull’ospite. Una volta che il carico di DNA non replicativo viene iniettato nei batteri, il gene o i geni saranno espressi in modo efficiente per avere l’effetto desiderato sull’ospite.

Per approfondire: https://eligo.bio/

Modificare il microbioma con approcci meccanicistici e clinici 

Yug Varma – Phyla

Il nuovo approccio di Phyla per “uccidere e sostituire” i patogeni con elevata specificità offre un paradigma diverso per il trattamento delle malattie batteriche croniche.

Specifici fagi possono uccidere C. acnes con grande selettività. Il trattamento con fagi ha dimostrato inoltre di aumentare la diversità del microbiota cutaneo e di migliorare l’acne valutata con IGA score. I dati clinici supportano questo approccio per l’acne e aprono allettante possibilità per uno strumento più sofisticato per affrontare altre malattie batteriche croniche.

Per saperne di più: https://phylabiotics.com/

Fagi topici per pelle a tendenza acneica e dermatite atopica: approfondimenti clinici e preclinici

BiomX è leader mondiale nello sviluppo di terapie basate su cocktails di fagi naturali o ingegnerizzati, che prendono di mira e uccidono selettivamente i batteri patogeni nelle infezioni croniche. Ogni fago infatti si lega selettivamente ad un solo ceppo batterico nel quale poi compie il suo ciclo di amplificazione.

BX001 è una formulazione topica in gel di un cocktail di fagi naturali che prendono di mira C. acnes. BX001 ha dimostrato, in uno studio clinico cosmetico di fase I, una riduzione statisticamente significativa dei livelli di C. acnes rispetto al placebo, ma anche rispetto all’eritromicina. I fagi selezionati sono in grado di penetrare il biofilm e sono attivi anche contro i ceppi antibioticoresistenti.

BX002 è una formulazione pensata per i pazienti con IBD. Gli studi di fase I hanno dimostrato un aumento di oltre 1.000 volte della presenza di fagi vitali nelle feci dopo 2 giorni di trattamento.

BiomX sta anche sviluppando un trattamento topico con fagi per la dermatite atopica mirato a Staphylococcus aureus, un batterio che si ritiene contribuisca allo sviluppo e all’esacerbazione dell’infiammazione nella dermatite atopica. BX005 è un cocktail di fagi che ha dimostrato, in vitro, di eradicare più del 90% dei ceppi di S. aureus.

Per approfondire: https://www.biomx.com/

Ripristinare l’ecologia della pelle sana con gli “insiemi microbici”

Cheri Ackerman, Concerto Biosciences

Oltre ai singoli ceppi benefici, le interazioni tra i microbi sono alla base della salute della pelle, quindi le terapie microbiche efficaci devono mirare a ripristinare le interazioni microbiche sane. Una rete sana doma i patogeni come S.aureus, Malassezia spp e C. acnes.

La nuova tecnologia di screening ultra-high-throughput di Concerto Biosciences (kChip) costruisce milioni di comunità microbiche, tra le quali vengono identificati dei Microbial Ensembles: combinazioni ottimali e terapeutiche di microbi.

Uno dei primi progetti di Concerto Biosciences è stato cercare di identificare un Ensemble in grado di controllare S. aureus. Diversi commensali interagiscono tra loro con meccanismi d’azione differenti per tenere S. aureus sotto controllo. Ad esempio Stafilococchi coagulasi-negativi (es. S. epidermidis e S. hominis) inibiscono la colonizzazione tramite la produzione di peptidi antimicrobici e il quorum sensing tramite peptidi autoinduttori, S. epidermidis inibisce anche la formazione di biofilm tramite la secrezione di Esp, Corynebacterium striatum inibisce il quorum sensing e la virulenza tramite un meccanismo sconosciuto e un fermento di C. acnes ricco di SCFA inibisce la colonizzazione di S. aureus.

Misurando oltre 5 milioni di combinazioni di microbi, Concerto Biosciences ha isolato gli Ensembles in grado di ridurre del 95% l’espressione di due geni di virulenza di S. aureus.

Per saperne di più: https://www.activate.org/concerto-biosciences

Biofilm e molecole infiammatorie della pelle supportano crescita e persistenza del Cutibacterium acnes nell’acne vulgaris

Enea Gino Di Domenico, San Gallicano IRCCS

Lo studio (Biofilm Production and Inflammatory Skin Molecules Support the Growth and Persistence of Cutibacterium acnes in Acne Vulgaris) presentato da Enea Di Domenico, ricercatore presso l’istituto dermatologico San Gallicano di Roma, ha mostrato che il microbioma a livello delle lesioni infiammatorie (papule e pustole) dei pazienti con acne severa presenta una significativa riduzione della diversità microbica rispetto a quanto osservato nelle lesioni acneiche non infiammatorie e alla cute dei soggetti sani. Inoltre, è emerso che C. acnes, pur presente in abbondanza nella cute dei pazienti sani, va incontro ad una iperproliferazione a livello delle lesioni infiammatorie rispetto alle lesioni non infiammatorie e alla cute dei controlli sani. Lo studio evidenzia anche che gli isolati clinici di C. acnes sono in grado di formare biofilm altamente strutturati, promuovendo la cronicizzazione delle lesioni e la tolleranza agli antibiotici. Infine, la presenza di livelli di IL-1α e di VEGF, significativamente più elevati nella cute dei pazienti con acne rispetto ai soggetti sani, si è dimostrato essere un fattore chiave nel favorire la proliferazione di C. acnes. La cute dei soggetti con acne severa mostra una condizione infiammatoria cronica caratterizzata da un’iperproduzione di diverse molecole infiammatorie. In particolare, lo studio ha dimostrato che IL-1α e VEGF sono in grado di indurre un significativo aumento della crescita degli isolati di C. acnes. Queste osservazioni indicano che le citochine infiammatorie possono promuovere selettivamente la crescita di C. acnes, inducendo uno stato di disbiosi del microbiota cutaneo. Di conseguenza, non è la presenza di C. acnes a contribuire all’insorgenza dell’acne bensì la sua iperproliferazione a scapito di altre specie commensali. Resta da definire il meccanismo molecolare responsabile della risposta di crescita di C. acnes alle molecole infiammatorie, anche considerando che nelle cellule eucariotiche, la trasduzione dei segnali delle citochine segue percorsi specifici che sono putativamente assenti nei batteri. Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per chiarire questi meccanismi, i risultati dello studio suggeriscono che specifiche molecole prodotte sulla pelle dei soggetti con acne possono selettivamente promuovere la crescita di C. acnes produttori di biofilm causando un’alterazione del microbiota cutaneo, favorendo una maggiore persistenza e tolleranza agli antimicrobici da parte di questo microrganismo.