Gli effetti esercitati dallo stress in gravidanza sull’intestino e sull’ipotalamo dei neonati potrebbero dipendere almeno in parte dal microbioma vaginale materno, che potrebbe quindi influenzare il rischio di problemi gastrointestinali e nello sviluppo del sistema nervoso.

Lo suggerisce uno studio della Scuola di Medicina dell’Università del Maryland condotto in collaborazione con l’Università della Pennsylvania, pubblicato su Nature Neuroscience.

Condotto sui topi, lo studio dimostra come nei figli maschi sia la risposta allo stress sia il peso corporeo e l’espressione di geni ipotalamici siano influenzati dal microbioma vaginale materno.

Inoltre fornisce prove di come lo stress prenatale possa alterare la nicchia intestinale del feto e influenzare la composizione del microbiota intestinale dei figli.

Il ruolo dello stress materno

Lo stress in gravidanza è un fattore di rischio per la comparsa di problemi gastrointestinali e per lo sviluppo del sistema nervoso nei figli. Studi recenti hanno dimostrato che le aree cerebrali che controllano la risposta allo stress sono influenzate da segnali provenienti dal microbioma intestinale, ed è noto che i microbi materni che per primi colonizzano l’apparato digerente dei figli durante il parto esercitano un effetto a lungo termine sia sull’intestino sia sul cervello.

Un’alterazione della flora batterica vaginale durante la gravidanza potrebbe quindi avere effetti anche sulla prole.

In effetti, gli autori di questo nuovo studio avevano già raccolto indizi della possibilità che lo stress in gravidanza alterasse il profilo metabolico intestinale e ipotalamico del neonato modificando la composizione del microbioma che colonizza il suo intestino.

Inoltre topi maschi adulti esposti a stress prima della nascita mostrano un peso ridotto, un’aumentata risposta neuroendocrina agli stress acuti, un aumento dell’incapacità di provare piacere e un’alterazione dell’espressione di geni ipotalamici associati allo stress.

Il modello sperimentale

Dato che il ricorso al taglio cesareo impedisce la colonizzazione dell’intestino del neonato da parte della flora vaginale materna, per verificare se gli effetti dello stress in gravidanza sul microbiota del neonato dipendono dal microbiota vaginale materno, gli autori dello studio hanno condotto esperimenti in cui i topi sono stati fatti nascere mediante taglio cesareo al giorno 18,5 di gestazione per poi ricevere un trapianto di microbiota vaginale mediante sondino orogastrico.

Prima di iniziare gli esperimenti i ricercatori hanno verificato che:

• la composizione del microbiota intestinale dei topi nati mediante taglio cesareo è significativamente diversa da quella di topi partoriti per via vaginale;
• nei topi nati mediante taglio cesareo che non ricevono il trapianto di microbiota vaginale la diversità del microbiota a 2 giorni dalla nascita diminuisce significativamente;
• a 2 giorni dalla nascita, la diversità, la struttura e la composizione della flora intestinale dei topi nati con parto cesareo che ricevono il trapianto è simile a quella dei topi nati per via vaginale.

Gli esperimenti sono poi proseguiti dividendo i topi fatti nascere con taglio cesareo in 4 gruppi:

• figli di madri non sottoposte a stress che hanno ricevuto un trapianto di microbioma vaginale di madri non sottoposte a stress (C-C);
• figli di madri sottoposte a stress che hanno ricevuto un trapianto di microbioma vaginale di madri non sottoposte a stress (C-S);
• figli di madri non sottoposte a stress che hanno ricevuto un trapianto di microbioma vaginale di madri sottoposte a stress (S-C);
• figli di madri sottoposte a stress che hanno ricevuto un trapianto di microbioma vaginale di madri sottoposte a stress (S-S).

I risultati della ricerca

Le analisi condotte hanno dimostrato che rispetto a quanto osservato nei topi C-C:

• nei topi S-S cambiano i livelli di Escherichia coli, Streptococcus acidominimus, Peptococcaceae e Streptococcus thoraltensis, specie che regolano l’immunità a livello della mucosa e predispongono la nicchia intestinale alla colonizzazione da parte di altri anaerobi produttori di metaboliti importanti per lo sviluppo del sistema nervoso;
• anche nei topi S-C i livelli di E. coli, S. acidominimus e S. thoraltensis variano, portandosi a livelli simili a quelli rilevati nei topi S-S;
• nei topi C-S i livelli di E. coli e S. acidominimus non variano.

Per quanto riguarda il peso, nel caso dei maschi:

• la curva di crescita dei topi S-S e dei topi C-S è più bassa di quella dei topi C-C, e il peso dei topi S-S 70 giorni dopo la nascita è significativamente più basso rispetto a quello dei topi C-C;
• non c’è differenza fra le curve di crescita dei topi C-S e dei topi S-S;
• il peso dei topi S-C è intermedio fra quello dei topi C-C e quello dei topi S-S.

La risposta allo stress nella progenie adulta è stata valutata misurando il corticosterone. I livelli dell’ormone sono risultati più alti nei topi esposti a stress prenatale; inoltre, dopo 15 minuti di stress:

• sono più alti nei topi S-S che nei topi C-C;
• nei topi S-C sono a intermedi tra quelli rilevabili nei topi C-C e nei topi S-S;
• nei topi C-S sono più alti che nei topi C-C ma non significativamente diversi rispetto a quelli misurati nei topi S-S. Anche 30 minuti dopo lo stress, quando raggiungono il loro massimo, nei topi S-C sono più elevati che nei topi C-C ma meno che nei topi S-S.

Infine, i ricercatori hanno dimostrato che nei topi maschi lo stress prenatale:

• altera l’espressione di geni coinvolti nello sviluppo gastrointestinale, nel bilancio energetico e nei meccanismi dell’immunità ed è associato a un aumento del Tumor necrosis factor-α, che potrebbe indurre un’infiammazione intestinale ancora prima della colonizzazione microbica;
• è associato a un aumento dei monociti infiammatori CD45+CD11b+Ly6G–Ly6C+ e annulla la differenza nella frequenza dei neutrofili CD45+CD11b+Ly6G+, che in assenza di stress è maggiore nelle femmine che nei maschi.

I ricercatori hanno inoltre valutato anche l’effetto dell’esposizione a uno stress cronico di 1 settimana, scoprendo che:

• aumenta la permeabilità intestinale (di base bassa e simile in tutti i topi) con un effetto maggiore nei topi S-S che nei topi C-C;
• aumenta i livelli di Staphylococcus lentus, specie che aumenta l’espressione di geni proinfiammatori, senza differenze tra topi C-S e S-S.

Infine, a livello dell’ipotalamo sono stati rilevati:

• l’alterazione dell’espressione di 95 geni nel nucleo paraventricolare in seguito a stress in età adulta, con differenze significative tra topi maschi S-S e C-C e, nei topi maschi S-C e C-S, un fenotipo intermedio rispetto ai topi maschi C-C e S-S;
• una maggiore espressione di geni coinvolti nel metabolismo energetico e nelle vie di segnale delle neurotrofine nei maschi C-C rispetto ai maschi S-S.

Questi risultati potrebbero essere il segnale, nei topi maschi S-S, di una riduzione della neuroplasticità in risposta allo stress che potrebbe influenzare la capacità di rispondere e adattarsi agli stimoli.

L’effetto sui lattobacilli

Fra i microbi che colonizzano l’intestino dei neonati e che influenzano le risposte allo stress sono inclusi i lattobacilli, i cui livelli diminuiscono in seguito all’esposizione a stress prenatale. Gli autori di questo studio hanno dimostrato che nei topi:

• i livelli di Lactobacillus murinus ASF361 (specie che contribuisce alle funzioni di barriera dell’intestino) diminuiscono significativamente nei maschi S-S rispetto ai maschi C-C;
• l’effetto sul L. murinus ASF361 non viene invertito né nei topi C-S né nei topi S-C;
• in assenza di stress i livelli di Lactobacillus reuteri, specie coinvolta nel mantenimento della funzione intestinale di barriera, sono più elevati nei topi maschi S-S che nei topi maschi C-C, ma la differenza si annulla in presenza di stress cronici e i suoi livelli non tornano nella norma né nei topi C-S né nei topi S-C.

«Questi risultati – spiegano gli autori dello studio – dimostrano che insulti prenatali come lo stress materno hanno degli effetti sulla progenie che sono parzialmente mediati dal microbiota vaginale materno, ma che non possono essere curati con quest’ultimo».

Cambiamenti nel microbiota vaginale sembrano dare un contributo anche agli effetti a lungo termine dello stress vissuto dalla madre, ma i dati raccolti dai ricercatori suggeriscono che «durante lo sviluppo prenatale l’ambiente prenatale eserciti un effetto diretto sull’intestino».

In particolare, sembra che l’effetto dello stress prenatale possa essere almeno in parte mediato anche dall’aumento dell’infiammazione intestinale, fra i cui effetti potrebbe esserci anche la riduzione della disponibilità di nutrienti e substrati necessari sia per la crescita dei tessuti del feto sia per quella del microbiota.