Microbiota e sistema dopaminergico nella diagnosi precoce delle alcol dipendenze

4 Ottobre 2018 / di Silvia Radrezza

Lausanne University Hospital (studio originale)

Stato dell’arte
Considerando l’ampia ed eterogenea diffusione dei disordini legati all’uso improprio di alcol, nonché il loro elevato costo sociale, identificare marcatori biologici in grado di predirne il rischio di sviluppo potrebbe rappresentare un passo importante.
Cosa aggiunge questa ricerca
Attraverso lo studio della vulnerabilità inter-individuale di modelli di ratto ai quali è stata indotta dipendenza si è dimostrato un diverso profilo batterico e un’alterata espressione dei recettori dopaminergici nel gruppo definito “vulnerabile”, in quanto caratterizzato da un profilo dipendente più marcato, rispetto ai “resilienti”.
Conclusioni
Lo studio del microbiota in relazione alla funzionalità cerebrale, in particolare del sistema dopaminergico, e ai tratti comportamentali potrebbe essere una valida alternativa per meglio identificare le persone più a rischio di sviluppare dipendenza da alcol.

La predisposizione allo sviluppo di disordini legati all’uso improprio di alcol è correlata alla composizione batterica e all’alterata espressione dei recettori dopaminergici. Analizzare dunque per tempo questi due aspetti potrebbe rappresentare una valida strategia per la prevenzione della dipendenza vera e propria.

È quanto conclude lo studio coordinato da Kshitij S. Jadhav, di recente pubblicazione su Neuropharmacology.

La dipendenza o, in generale, i disordini legati all’uso di alcol rappresentano una delle maggiori cause di morte e disabilità al mondo andando di fatto a coinvolgere milioni di persone.

Le strategie di intervento correntemente applicate mirano essenzialmente a ridurre l’apporto alcolico e a prevenire le ricadute, nonostante la loro efficacia rimanga confinata a un ristretto numero di persone. Occorrono perciò metodi alternativi.

Un numero crescente di evidenze suggerisce un ruolo importante dell’asse microbiota-intestino-cervello nello sviluppo dei disordini da uso di alcol (AUC) considerando inoltre come un eccessivo uso di etanolo vada a compromettere l’espressione batterica, la permeabilità intestinale, a peggiorare gli stati infiammatori e ad amplificare le co-morbilità tipicamente osservate nei pazienti alcolisti. In particolare, è stato visto come i batteri commensali siano in grado di influenzare positivamente l’omeostasi cerebrale andando a intervenire in processi di neurotrasmissione, neurogenesi, neuroinfiammazione e di segnalazione neuroendocrina e di come un eccesso di etanolo vada a promuoverne uno sbilanciamento a favore di batteri pro-infiammatori, Proteobacteria ad esempio. Tuttavia, la sola modificazione del microbiota, pur rimanendo fondamentale, non sembra essere sufficiente per comportare anche la marcata disfunzione intestinale osservabile in tutti le persone dipendenti da alcol. Non tutti gli alcolisti infatti mostrano alterazioni di composizione batterica.

La non capacità di controllare l’assunzione dell’alcol dipende anche da aspetti legati alla personalità dell’individuo, che può risultare più o meno predisposto, oltre che dall’espressione dei recettori dopaminergici D1 eccitatori e D2 inibitori. Gli autori sottolineano però come gli studi pre-clinici finora condotti non vadano a soppesare la vulnerabilità inter-individuale espressa come tratti peculiari della personalità, nell’ottica di una maggiore o minore probabilità di sviluppare un comportamento dipendente. Evidenze recenti dimostrano infatti come determinate caratteristiche comportamentali possano indirizzare verso un più elevato rischio di dipendenza attraverso un legame con l’asse microbioma-intestino-cervello suggerendo la possibilità di approfondire se la diversità e la composizione batterica possa essere associata a tratti legati all’AUC.

A tal proposito, i ricercatori hanno monitorato il comportamento impulsivo e livello d’ansia in 59 ratti Wistar educandoli poi all’auto-somministrazione alcolica giornaliera (0.1 ml di alcol 10%p/v) per un periodo continuativo di 80 giorni. Al termine di questo percorso, dopo un periodo di wash-out, sono stati valutati tratti del loro comportamento legati allo sviluppo classico di dipendenza ovvero:

  • Incapacità di astenersi
  • Aumento della motivazione
  • Continuo apporto alcolico nonostante lo stimolo doloroso con intento dissuasivo

In base alla positività o meno di questi criteri, i modelli sono stati suddivisi in due gruppi, i “vulnerabili” se positivi ad almeno due dei tre parametri, e i “resilienti” se positivi a uno o a nessun criterio.

Da ultimo è stata testato se il baclofene, principio attivo ad azione miorilassante, andasse ad alterare le dinamiche di rinforzo e motivazione indotte dall’alcol.  

Per fare ciò sono stati dunque collezionati campioni di microbioma cecale e, una volta sacrificati gli animali, di tessuto cerebrale dorsale striato per la valutazione della funzionalità dopaminergica. Di seguito i risultati ottenuti.

Identificazione dei ratti a rischio di AUC

Dopo la valutazione dei tre criteri per assegnare il livello di dipendenza è emerso che, dei 59 modelli in studio, 26 non hanno espresso alcuna di quelle caratteristiche, 14 sono risultati positivi a un solo parametro, 12 a due e i restanti 7 a tutti e tre.

In base a questo punteggio, come anticipato, sono stati suddivisi in “vulnerabili” (n=19) e “resilienti” (n=40). Il gruppo dei vulnerabili ha inoltre presentato una maggiore impulsività e sensibilità al trattamento con baclofene rispetto alla controparte.

Profilo comportamentale dei ratti resilienti vs vulnerabili

Analizzando attraverso vari test il comportamento del gruppo di ratti vulnerabili e confrontandolo con quelli resilienti si è osservato:

  • Un aumento della ricerca della sostanza alcolica anche in presenza di stimolo dissuasivo
  • Un aumento della motivazione incentivante
  • Un comportamento pressante per l’ottenimento della sostanza dopo un periodo di astinenza
  • Maggiore risposta al baclofene
  • Incrementata impulsività motoria
  • Nessun comportamento simil-ansiogeno
  • Aumento del peso corporeo
  • Nessuna differenza significativa in termini di quantità totale di etanolo consumato rispetto all’altro gruppo

Dall’analisi del tessuto cerebrale è poi emerso, sempre nel gruppo dei vulnerabili, un aumento significativo di espressione dei recettori D1 accompagnato da una riduzione dei D2.

Microbiota cecale di ratti resilienti vs vulnerabili

È stato dunque esaminato il microbiota a livello cecale di tutti i modelli considerando diversi aspetti.

Alpha e beta diversity

Nessuna differenza significativa è emersa tra i due gruppi in termini sia di alpha che di beta diversity nonostante sia stato osservato un leggero incremento di ricchezza e omogeneità nel gruppo dei modelli classificati vulnerabili.

Abbondanza relativa

La composizione a livello di phylum, famiglia e genere non ha mostrato grandi variazioni tra i due gruppi. Tuttavia nel gruppo dei modelli vulnerabili:

  • A livello di phyum, Firmicutes sono risultati maggiormente espressi, andamento contrapposto ad Actinobacteria risultati invece diminuiti
  • La famiglia Ruminococcaceae ha riscontrato un incremento contrapposto alla diminuzione di quella Bacillales XI e Deferribacteraceae

Microbiota e comportamento: analisi di correlazione

Nel complesso, la correlazione più forte è emersa tra l’espressione dei recettori D2 e la scarsa abbondanza dei batteri appartenenti al phylum Firmicutes.

Oltre a ciò, è stato osservato che:

  • L’ampio decremento del genere Veillonella nel gruppo dei vulnerabili è negativamente correlato all’espressione dei recettori D1
  • L’AUC è positivamente relazionato ai batteri dell’ordine Clostridialese Lachnospiraceae, negativamente invece ai generi Desulfovibrio, Gemella, Hydrogenoanaerobacterium e a un Coriobacteriaceae non ancora in coltura
  • Il comportamento impulsivo è positivamente associato a Lachnospiraceae UCG-005 e a un altro genere Lachnospiraceae non in coltura. Correlazione negativa è stata invece dimostrata con batteri della famiglia Ruminococcoceae e del gruppo Eubacterium coprostanoligenes
  • Il livello d’ansia è risultato positivamente correlato al genere Lachnospiraceae UCG-006 e Papillibacter ma negativamente ad Anaerofilium
  • L’indice di locomozione ha presentato associazione negativa con Lachnospiraceae UGC-007 e a un batterio non in coltura del gruppo Rumicoccocaea Eubacterium coprostanoligenes
  • Il consumo totale di etanolo è risultato significativamente correlato al genere Gemella

In conclusione dunque, andando a confrontare sia il profilo batterico che quello di espressione dei recettori dopaminergici, uno dei sistemi neuronali maggiormente implicato nello sviluppo di dipendenze, si è visto come presentino differenze, talvolta anche marcate, a seconda della sensibilità o meno allo sviluppo dei disordini da alcol.

Valutare in anticipo questi parametri anche nell’uomo dunque potrebbe rappresentare una valida strategia di prevenzione allo sviluppo dei disordini d’abuso e delle dipendenze vere e proprie. Sono dunque necessari ulteriori studi volti ad approfondire il ruolo del microbiota nell’instaurarsi delle dipendenze correlate all’alcol ma non solo.

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