Gli acidi grassi a  catena corta (SCFA), l’acido propionico in particolare, potrebbero avere un effetto neuroprotettivo diretto nei confronti del sistema nervoso centrale. Grazie ai loro effetti immunomodulatori, infatti, si ha una riduzione nella neuroinfiammazione e un’attivazione della risposta antiossidante.

È quanto conclude lo studio di Barbara Gisevius e colleghi della Ruhr-University in Bochum (Germania), di recente pubblicato su Brain Communications.

Processi neurodegenerativi

La progressiva neurodegenerazione è tutt’ora la caratteristica tipica della sclerosi multipla, malattia autoimmune che interessa 2,5 milioni di persone. L’infiammazione focale del sistema nervoso centrale, risultante da infiltrato linfocitario, esita nella rottura della barriera ematoencefalica e diemielinazione. 

Sono ad oggi disponibili trattamenti immunomodulanti efficaci, soprattutto nelle forme recidive, anche se non risolutivi. Tra i possibili fattori scatenanti la malattia troviamo dieta e microbioma intestinale, andando a manifestarsi sopratutto nel peggioramento della sintomatologia. 

Tra i vari metaboliti batterici, gli acidi grassi a catena corta, o SCFA, hanno ampiamente dimostrato un attivo coinvolgimento in molteplici processi fisiologici, immunomodulazione inclusa. 

Tra tutti i SCFA, l’acido propionico (PA) ha mostrato che, se somministrato continuativamente, aumenta il volume di certe aree cerebrali, gangli basali soprattutto, con una parallela diminuzione di perdita assonale nel tessuto spinale, in vivo. 

Rimane tuttavia da investigare se questi e altri cambiamenti siano dovuti da una diretta azione degli SCFA nel contesto della sclerosi multipla o da attribuire a terzi attori. A tal proposito, i ricercatori hanno qui utilizzato un modello in vitro di cellule staminali e campioni biologici di 3 pazienti con sclerosi multipla, andando a condurre analisi genetiche, di proteomica e valutazione neuronale dopo l’esposizione ad acido propionico e butirrico. Ecco quanto emerso.

Acido propionico e acido butirrico

L’acido propionico promuove il recupero di neuroni primari attraverso la segnalazione del recettore degli SCFA. In particolare:

• l’esposizione a PA ha mostrato di aumentare maggiormente la neurite in vitro rispetto al controllo dopo la sospensione di nocodazolo, destabilizzante mielinico. La crescita è inoltre risultata proporzionale con la dose somministrata;
• l’azione di PA sembrerebbe mediata dal recettore FFAR 2-3, subunità Gα_i/o in particolare. Una sua inibizione ha infatti contrastato l’accrescimento neuronale. 

Il supplemento di PA per 4 anni ha poi mostrato di favorire la stabilizzazione del potenziale visivo evocato. Nella sclerosi multipla infatti, la degenerazione della trasmissione neuronale tra i nervi ottici e la corteccia visiva implica la riduzione della vista. 

Rispetto al basale, infatti, si è registrato un incremento della trasmissione di 1,2ms, differenza non significativa, ma indice di un potenziale ulteriore beneficio se si continua con il supplemento.

I ricercatori hanno quindi condotto analisi di proteomica per investigare le eventuali alterazioni indotte da PA durante il processo di recupero neuronale. Dal punto di vista funzionale si è visto un cambiamento nell’abbondanza di proteine correlate a metabolismo, processi ribosomiali e traslazionale (gtp), di assemblamento di cromatica (EIFs) e associate al complesso di istone deacetilasi (HIST1H4I, HIST3H2A).

La neurogenerazione indotta da PA sembrerebbe essere poi mediata dall’inibizione dell’istone deacetilasi. Di contro, si è visto un aumento dell’espressione di mRNA per la glutammato-cisteina ligasi e della glutatione reduttasi (GRS) come parte della risposta antiossidante. 

Positivi effetti anche per l’acido butirrico (BA), un altro SCFA con provato coinvolgimento neuromodulatorio. Infatti:

• la somministrazione di basse dosi di BA (10 μM) ha mostrato di aumentare la ricrescita neuronale del 30%. Se in eccesso (1.000 μM) ha tuttavia indotto un effetto opposto con una riduzione del 72%;
• l’azione di BA è, ancora una volta, mediata dalla segnalazione FFAR;
• nessun cambiamento nell’attività di GRS. Di contro si è visto un aumento, non registrato con PA, nella produzione di ATP a 6h.

L’azione degli acidi propionico e butirrico sembrerebbe aumentata se somministrati in combinazione. In combinazione si è infatti registrato un aumento fino al 32% dell’effetto di PA rispetto all’effetto da singolo. Probabilmente da attribuire a un incremento di espressione proteica e all’attivazione della risposta antiossidante da parte di PA, e del metabolismo cellulare per conto di BA. 

Conclusioni

Per riassumere, quindi, acidi grassi a catena corta, acido butirrico e, in particolare, acido propionico hanno effetti neuroprotettivi attraverso, soprattutto, la segnalazione recettoriale FFAR, l’attività antinfiammatoria e l’attivazione del pathway del glutatione con, di contro, l’inibizione di HDAC I/II. 

Nonostante la somministrazione di SCFA non sia un trattamento risolutivo per la sclerosi multipla, sembrerebbe offrire un valido aiuto nel contrastare la progressione.