Sclerosi multipla: microbiota intestinale e sistema endocannabinoide possibili target per nuove terapie

Nella sclerosi multipla il microbiota potrebbe giocare un ruolo importante

• Introduzione
• Microbiota e cervello: una comunicazione bidirezionale
• Le molteplici funzionalità del sistema endocannabinoide
• Endocannabinoidi, microbiota intestinale e SM
• Prospettive future

Stato dell’arte
Il microbiota intestinale gioca un ruolo fondamentale nello sviluppo e nell’omeostasi del sistema immunitario. Anche il sistema endocannabinoide, tra le molteplici funzioni, risulta coinvolto nei meccanismi di regolazione immunitaria a livello neuronale.

Cosa aggiunge questa ricerca
Questa revisione pone l’accento sull’interazione fra microbiota e sistema endocannabinoide e del loro impatto su patologie autoimmuni, sclerosi multipla in particolar modo.

Conclusioni
Nonostante siano necessari ancora molti studi, soprattutto sull’uomo, la combinazione tra farmaci agenti sul sistema endocannabinoide e modulatori del microbiota intestinale potrebbe essere una valida strategia terapeutica di supporto nella gestione di patologie autoimmuni, inclusa la sclerosi multipla.

Il microbiota intestinale gioca un ruolo fondamentale nello sviluppo e nell’omeostasi del sistema immunitario. Anche il sistema endocannabinoide, tra le molteplici funzioni, risulta coinvolto nei meccanismi di regolazione immunitaria a livello neuronale.

Sulla base di queste osservazioni, la combinazione tra farmaci agenti sul sistema cannabinoide e modulatori del microbiota intestinale potrebbe essere una valida strategia terapeutica di supporto nella gestione di patologie autoimmuni tra le quali la sclerosi multipla.

È quanto suggerisce la revisione di letteratura condotta da Mestre L. (Instituto Cajal, CSIC, Madrid) e colleghi, di recente pubblicazione sulla rivista Biochemical Pharmacology.

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Dato il dilagare di malattie autoimmuni di varia entità ed eziologia, dal trattamento non sempre così efficace e semplice, indagare approcci terapeutici alternativi o di supporto risulta quanto mai importante.

Lo scopo di questo lavoro è perciò quello di raccogliere le evidenze scientifiche oggi disponibili riguardo le interazioni tra microbiota intestinale e sistema endocannabinoide oltre che il loro impatto nei disordini autoimmuni focalizzandosi su sindrome intestinale infiammatoria (IBD), artrite reumatoide e, soprattutto, sclerosi multipla.

Inoltre, sono state fornite prospettive terapeutiche future basate appunto su batteri intestinali e cannabinoidi per la gestione di sclerosi multipla.

Considerando l’ampiezza dell’argomento e il numero degli studi, le spiegazioni e gli esempi riportate sono molti.

Di seguito sono perciò riportati solo gli aspetti principali relativi alla comunicazione microbiota-cervello, microbiota-sistema endocannabinoide e la loro applicazione nel contesto della sclerosi multipla.

Microbiota e cervello: una comunicazione bidirezionale

Grazie ai progressi della ricerca nel campo della metagenomica e metabolomica, negli ultimi anni gli studi sul microbiota, intestinale in particolar modo, sono cresciuti esponenzialmente sia come numero che come qualità e tipologia di informazioni raccolte. È perciò possibile affermare come i nostri batteri commensali intestinali siano fisiologicamente coinvolti in:

  • Conversione del cibo per garantirci energia e i nutrienti necessari
  • Sviluppo e regolazione del sistema immunitario
  • Protezione da agenti infettivi esterni provvedendo all’integrità della barriera epiteliale intestinale
  • Guida allo sviluppo metabolico e alla maturazione del sistema nervoso centrale

Volendoci concentrare sulla capacità del microbiota di interagire con il nostro cervello, numerosi studi hanno dimostrato come uno stato di disbiosi possa essere associabile a disordini psichiatrici, neurodegenerativi o autoimmuni.

I meccanismi alla base di ciò non sono stati ancora del tutto individuati ma molteplici sono le ipotesi. Fra le più rilevanti troviamo quelle che includono:

  • Molecole neuroattive (GABA, triptofano ecc.) in parte sintetizzate dai batteri intestinali ed esercitanti il loro effetto a livello centrale
  • Prodotti di derivazione batterica, SCFAs ad esempio, in grado di modulare la risposta immunitaria dell’ospite
  • Effetti diretti o indiretti dei commensali sull’epitelio intestinale, sul nervo vago, sul sistema immunitario della mucosa locale o su quello nervoso enterico
  • Citochine e neurotrasmettitori in grado di influenzare la funzionalità del sistema nervoso centrale e la risposta neuroendocrina
  • Segnali dal sistema nervoso centrale e dal sistema neuroendocrino in grado di modulare la composizione batterica

A supporto della possibilità di alterare la funzionalità cerebrale manipolando il mirobiota, Cryan et al. (2011) ha dimostrato come l’ingestione di L. rhamnosus riduca i livelli di stress e i comportamenti ansiogeno-depressivi attraverso la via del nervo vago. Le analisi istopatologiche cerebrali hanno poi evidenziato cambiamenti nell’espressione genica di varie isoforme dei recettori GABA.

Altri studi condotti su modelli murini germ-free (GF), cioè privati del loro corredo batterico, hanno dimostrato che la somministrazione di determinati probiotici andava a migliorare i profili di attività del sistema neuroendocrino e dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene precedentemente esacerbati da condizioni di stress.

Dal punto di vista immunitario invece, il ruolo del microbiota è giustificato da altri studi condotti sempre su modelli GF i quali hanno chiaramente dimostrato deficit immunitari.

Le molteplici funzionalità del sistema endocannabinoide

In questo panorama di intricata comunicazione, il sistema endocannabinoide (eCBS) si inserisce a pieno titolo data la sua capacità di partecipare ai meccanismi di regolazione immunitaria, neuronale e neuroendocrina.

Il sistema endocannabinoide è un sistema di segnalazione lipidico che si compone di ligandi endogeni, detti appunto endocannabinoidi e rappresentati soprattutto da ananadamide (AEA) e 2-arichidonolglicerolo (2-AG), enzimi, trasportatori e recettori appartenenti alla famiglia dei recettori accoppiati a proteine G (GPCRs), tra i quali CB1 e CB2 ne rappresentano le isoforme principali in questo contesto.

Mentre CB1 è più espresso a livello centrale, CB2 si trova più in periferia e nelle cellule immunitarie, locazione che ne sostiene un ruolo di coordinamento immunitario. L’ eterogeneità di espressione conferisce infatti al sistema endocannabinoide la capacità di controllare differenti processi fisiologici andando a interagire non solo con altri sistemi di regolazione, quello dopaminergico od oppioide ad esempio, ma anche, a quanto risulta dagli studi disponibili, anche con la componente batterica intestinale.

I primi dati che andavano a confermare il legame tra sistema eCBS e microbiota sono relativamente recenti, del 2007, quando è stato visto che L. acidophilus andava a incrementare l’espressione dei CB2 e dei recettori oppioidi mu nelle cellule intestinali sia in vitro che in vivo. A questo studio ne sono poi seguiti altri attraverso i quali è stato possibile dimostrare come non solo la somministrazione di probiotici ma anche quella di antibiotici possa modificare l’espressione dei geni per i recettori CB2 a livello intestinale.

Dall’altra parte, il sistema eCBS ha mostrato di esser in grado attraverso i suoi recettori di controllare diverse funzionalità gastrointestinali inclusa l’emesi, la motilità, la secrezione e l’infiammazione.

Endocannabinoidi, microbiota intestinale e patologie autoimmunitarie: focus sulla sclerosi multipla

Il microbiota intestinale, come anticipato, è associato alla patogenesi di patologie autoimmunitarie sia periferiche che a livello del sistema nervoso centrale considerando il suo importante ruolo nel modulare e controllare il sistema immunitario. Se la disbiosi sia la causa o la conseguenza dell’insorgenza di tali malattie rimane ancora da chiarire, ciò non toglie tuttavia che questi due aspetti possano coesistere.

Sindrome infiammatoria intestinale, artrite reumatoide e sclerosi multipla, le principali patologie autoimmuni con una componente neurologica, sono state inoltre associate sia ad alterazioni batteriche sia a una diversa espressione e funzionalità del sistema eCBS.  

  • Microbiota intestinale e sclerosi multipla

Studi condotti su topi GF hanno, ancora una volta, dimostrato l’influenza della componente batterica su modelli sperimentali di sclerosi multipla (SM).

Privando del microbiota questi modelli infatti è stata indotta la resistenza allo sviluppo di encefalopatia autoimmune (EAE), condizione clinica sfruttata per mimare la patologia di SM in vivo, supportata da un incremento delle cellule immunitarie Treg e, di contro, un’attenuazione della risposta delle cellule B.

Anche la somministrazione di probiotici a base ad esempio di Bacteroides fragilis ha mostrato effetti positivi nel migliorare la sintomatologia e contrastare lo sviluppo di patologie aggressive per il sistema nervoso centrale.

Nel contesto clinico inoltre, pazienti con SM hanno presentato un differente profilo batterico rispetto agli individui di controllo, influenzato anche dalla tipologia e dallo stadio di SM, e caratterizzato ad esempio dalla riduzione del phylum Bacteroidetes o Actinobacteria e dal parallelo aumento di Firmicutes come Akkermansia e Dorea.

Recentemente si è notato come le terapie standard per SM siano in grado loro stesse di correggere le alterazioni a carico della composizione batterica.

  • Sistema endocannabinoide e sclerosi multipla

In modelli sperimentali di sclerosi multipla l’attivazione del eCBS ha mostrato di ridurre la neuro-infiammazione e, di conseguenza, la severità della patologia.

Cannabinoidi sintetici, fitocannabinoidi o loro derivati hanno infatti dimostrato in diverse occasioni di attenuare la sintomatologia attraverso effetti immunomodulanti, antinfiammatori e neuro-protettivi a vari livelli. Di contro, modelli privati dei geni per i recettori CB1 hanno presentato un peggioramento significativo del quadro clinico. Sia CB1 che CB2 sembrerebbero inoltre espressi a livello delle lesioni tipiche della patologia e il loro numero risultare incrementato in occasioni di ricadute suggerendo un loro ruolo nel dialogo tra sistema endocannabinoide e sclerosi multipla. Tuttavia, gli studi condotti sull’uomo a tal proposito sono ad oggi ancora limitati e controversi come del resto quelli focalizzati sull’interazione con il microbiota nel processo di neuro-infiammazione.

  • Microbiota, sistema endocannabinoide e sclerosi multipla

I possibili legami tra microbiota, sistema endocannabinoide e SM si basano essenzialmente sulla risposta neuroimmunitaria, in quanto caratteristica comune, e sulla permeabilità intestinale.

La permeabilità intestinale risulta infatti influenzata in primo luogo dal microbiota intestinale, sia per sede anatomica che per proprietà batteriche intrinseche, ma anche dal sistema endocannabinoide attraverso la presenza di recettori a livello del tratto gastrointestinale. Da ultimo, alterazioni dell’integrità della barriera intestinali sono state riscontrate in presenza di SM, sia in vivo sia su pazienti.

Prospettive future

Dopo una lunga ed esaustiva analisi delle evidenze, i ricercatori hanno proposto alcune linee di ricerca e strategie terapeutiche sottolineando tuttavia l’esigenza di approfondire i dati finora raccolti con ulteriori studi.

Considerando perciò come sia il microbiota sia il sistema endocannabinoide siano risultati in qualche modo collegati alle principali patologie autoimmuni, SM in primis, un approccio terapeutico basato sulla loro co-modulazione sembrerebbe una valida proposta terapeutica di supporto ai trattamenti correnti.