Struttura e composizione del microbiota intestinale in pazienti con tumore al colon-retto, oltre a essere distinte dai soggetti sani, sono notevolmente influenzate dalla chemioterapia.

È quanto dimostrato dallo studio condotto da Jing Cong e colleghi della Qingdao University, in Cina, di recente pubblicazione su BioRxiv.

È ampiamente accertato come il microbioma intestinale sia coinvolto nell’assorbimento dei nutrienti, nel loro metabolismo nonché nella regolazione della risposta immunitaria dell’ospite mentre i cambiamenti a carico della componente batterica in risposta a chemioterapia sono ad oggi ancora poco approfonditi.

A tal proposito, i ricercatori cinesi hanno voluto valutare l’impatto del trattamento in pazienti con tumore al colon-retto (CRC) attraverso un approccio di analisi basato sul network batterico, detto “molecular ecological network analysis”, con particolare attenzione alle connessioni tra i diversi ceppi batterici e a livello di nicchie intestinali.

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L’eziologia di questa tipologia di tumore è complessa, veicolata sia da fattori intrinseci come la predisposizione genetica sia esterni.

Tra questi, il microbioma intestinale è recentemente risultato essere coinvolto sia nell’insorgenza sia nella progressione del tumore diventando perciò un possibile target per la modulazione della risposta terapeutica considerando inoltre la sua implicazione nel metabolismo dei farmaci.

Nel dettaglio, gli obiettivi di questo studio sono:

• Verificare se il trattamento chemioterapico in pazienti con tumore del colon retto abbia un impatto sulla struttura e biodiversità della comunità batterica;
• Determinare come le interazioni batteriche si modifichino durante la chemioterapia;
• Individuare la presenza di eventuali taxa particolarmente importanti all’interno del network batterico di pazienti con tumore del colon retto.

Per raggiungere questi scopi sono stati collezionati e analizzati campioni fecali di 22 pazienti con CRC in sei diversi momenti della terapia, rispettivamente T0 (baseline), T1, T2, T3, T4, T5 confrontandoli successivamente con quelli di 21 volontari sani.
Ecco i principali risultati ottenuti.

Microbiota intestinale e network batterico in pazienti con tumore del colon retto

In base all’indice di Shannon e di Simpson, al profilo filogenetico e di omogeneità si è visto come:

• Bacteroidaceae, Ruminococcaceae e Lachnospiraceae sono le famiglie maggiormente espresse nei campioni degli individui sani, seguite da Prevotellaceae e Veillonellaceae;
• Nei pazienti con tumore del colon retto Enterobacteriaceae si incrementa in risposta alla chemioterapia. Alcuni membri di questa ultima famiglia producono endotossine che comportano risposta infiammatoria sistemica.

Con network batterico si intendono le interazioni batterio-batterio e tra nicchie di batteri a livello intestinale. Per la sua definizione, i ricercatori hanno considerato solo gli OTUs più abbondanti e a sua volta ogni network è stato suddiviso in sottogruppi o moduli dei quali se ne descrivono le caratteristiche attraverso tre parametri topologici:

• il “grado medio” (avgK) che rappresenta la complessità del network;
• la “distanza armonica geodesica” (HD) per il livello di dispersione dei nodi del network;
• il “coefficiente medio di coesione” (avgCC) per descrivere come e quanto i nodi si relazionano con quelli prossimali;

È stato poi definito il ruolo topologico dei taxa, qui detti anche nodi, dividendoli in 4 categorie: modulo-centrali, connettori, periferici e network-centrali.

Questi dati sono stati dunque raccolti a ogni T della terapia e confrontati con quelli dei volontari sani.

• I soggetti sani presentano un network più esteso e con più nodi rispetto ai pazienti con CRC;
• Di contro, i pazienti con tumore del colon retto dimostrano valori di HD e avgK più elevati con network più densi dato il maggior numero di collegamenti interni;
• I network dei pazienti non dimostrano cambiamenti regolari in risposta all’avanzamento della chemioterapia e anche il numero dei loro moduli risulta essere per lo più costante (6,6,5,6,7,7 moduli rispettivamente da T0 a T5) benché cambi la loro composizione batterica;
• La composizione batterica di ogni modulo cambia in risposta alle fasi del trattamento.

Ad esempio:

• Fusobacteria è presente al T0, T1 e T4 e dimostra correlazione negativa con Firmicutes, Bacteroidetes o Proteobacteria, aspetto rilevante per lo stato di disbiosi dei pazienti con CRC;
• Di contro, Firmicutes risulta essere la specie dominante tutti i moduli e in ogni passaggio di terapia;
• In relazione alla fase di chemioterapia cambiano i ceppi caratterizzanti i moduli-centrali: Klebsiella in T0, Fusobacterium in T1, 2 taxa dei generi Bacteroides e Atopobium in T2, Faecalibacterium in T3 e T5 e Bacteroides in T4;
• Confrontati con i network dei soggetti sani, quelli dei pazienti presentano un numero più elevato di connettori originati in particolar modo da Firmicutes, Actinobateria, Bacteroidetes, Proteobacteria e C. Saccharibacteria;
• Gli OTU167 (Fusobacterium), OTU8 (Bacteroides) e OTU9 (Faecalibacterium) sono risultati essere significativamente correlati ai marcatori tumorali CEA, CA724 e CA242 dimostrandosi molto sensibili alla chemioterapia.

In conclusione, sulla base di questo studio che per la prima volta ha indagato la correlazione tra batteri, e non solo tra batteri e ospite, possiamo affermare che:

• Il microbiota non è formato da ceppi indipendenti tra loro ma dimostra una complessa intra-connessione che va ad aumentare in risposta a terapia chemioterapica, probabilmente come meccanismo di auto-protezione;
• La chemioterapia influenza progressivamente le caratteristiche del network;
• I pazienti con tumore del colon-retto presentano una minore biodiversità batterica, aspetto accentuato in T1, ma una maggiore instabilità.

Questi dati suggeriscono perciò come sia importante comprendere più a fondo il ruolo e la struttura interna del microbiota di pazienti con CRC, peculiare rispetto ai soggetti sani, in modo da migliorarne la prognosi nonché la responsività alla terapia chemioterapica data la loro comprovata correlazione.